Hidroxicloroquina: O último estudo de Didier Raoult não convenceu muitos epidemiologistas

A ausência de um grupo de controle estritamente comparável torna mais uma vez impossível concluir sobre a eficácia do tratamento proposto por Didier Raoult para combater o Covid-19

raoultO infectologista Didier Raoult,  da Aix Marseille University e do IHU-Méditerranée Infection, após sua audiência pela comissão de inquérito na Assembléia Nacional em Paris, 24 de junho. THOMAS COEX / AFP

Por Hervé Morin para o Le Monde

Em 24 de junho, diante da comissão de inquérito da Assembléia Nacional encarregada de examinar a gestão da pandemia de Covid-19 na França, o infectiologista Didier Raoult deixou de lado sua equanimidade diante da pergunta final. perguntou o deputado MoDem du Gard Philippe Berta: “por que você não realizou um estudo clínico digno do nome, desde o início, que pudesse responder definitivamente, sim ou não, a hidroxicloroquina tem efeito? Você sabia muito bem que esses ensaios pseudo-clínicos não eram absolutamente admissíveis por ninguém ” , perguntou o parlamentar, que também é geneticista. Imediatamente, o especialista em doenças infecciosas de Marselha respondeu que “quanto menos pessoas houver em um teste, mais significativo será. (…)Qualquer ensaio que envolva mais de 1.000 pessoas tenta demonstrar algo que não existe. “ Antes de exclamar: ” Eu sou um grande cientista! “

Quinta-feira, 25 de junho, um dia após essa troca, sua equipe da IHU Méditerranée Infection publicou na Travel Medicine and Infectious Disease ( TMAID ) um grande estudo com 3.119 pessoas tratadas com o “protocolo de Raoult” em comparação com outros pacientes com recebeu outro tratamento. Conclusão? “Os resultados sugerem que o diagnóstico precoce, isolamento e tratamento de pacientes Covid-19 com pelo menos três dias de administração de hidroxicloroquina e azitromicina levam a resultados clínicos significativamente melhorados e menor carga viral mais rápido do que com outros tratamentos. “

Este estudo era aguardado com entusiasmo: Didier Raoult o mencionara em vários dos vídeos transmitidos por seu instituto, destilando diagramas que todos agora podem examinar à vontade. Como os anteriores, menores, realizados pela equipe de Marselha, este é um estudo retrospectivo, que por construção possui uma força probatória mais baixa do que o padrão de estudos clínicos prospectivos. Objetivam comparar grupos de pacientes formados aleatoriamente de acordo com critérios predefinidos, a fim de evitar vieses diversos. Didier Raoult novamente justificou essa escolha perante os deputados: “A ética básica é que, quando temos provas de que algo funciona, paramos o julgamento” – para que todos os pacientes se beneficiem do tratamento.

A “evidência”, mesmo apoiada por mais pacientes, ainda não parece ganhar a aprovação de um grande número de epidemiologistas. “Ninguém de ninguém”, resume Dominique Costagliola, vice-diretora do Instituto Pierre-Louis de epidemiologia e saúde pública (Universidade Sorbonne, Inserm), que lista as razões pelas quais a comparação entre os pacientes tratados e os outros não é válida: aqueles os que recebem o protocolo promovido pela IHU são, em média, mais jovens, menos propensos a doenças crônicas, apresentam sintomas menos graves e danos nos pulmões – fatores que penalizam o grupo de “outros pacientes”. Eles haviam recebido a combinação hidroxicloroquina-azitromicina em três dias, um ou ambos. Tentativas de corrigir esses vieses não a convencem.

Observação severa

O farmacologista e pneumologista Mathieu Molimard (Universidade de Bordeaux) fez a mesma observação severa: “O que podemos dizer? Comparamos repolho e cenoura e, mesmo ajustando o tamanho das folhas, permanece repolho e cenoura. “ A comparação com outras regiões francesas avançadas ou outros países lhe parece da mesma maneira que ele ” não fazia sentido”. Outro lembrete metodológico: em ensaios clínicos, geralmente definimos a “intenção de tratar” os grupos, ou seja, se um paciente deixa seu grupo original por um motivo ou outro, ele deve sempre ser levado em consideração na análise estatística, como tendo permanecido ali, mesmo que isso penalize as conclusões.“Portanto, aqueles que tiveram menos de três dias de hidroxicloroquina devem permanecer no grupo HCQ, especialmente se sua passagem no grupo controle estiver ligada a uma morte (difícil de continuar após a morte) ou uma passagem em terapia intensiva” , explica- ele.

O que pensa um observador mais distante das brigas franco-francesas em torno da hidroxicloroquina, Anton Pottegard, professor de farmacoepidemiologia (Universidade do Sul da Dinamarca)? Recentemente, ele ajudou a definir diretrizes para a condução adequada desses estudos diante da emergência do Covid-19 – diretrizes aprovadas pela Sociedade Internacional de Farmacoepidemiologia . “Em resumo, não confio nos resultados do estudo “, diz ele. Por quê ? Porque ele não atende aos requisitos mais básicos aos quais deve se inscrever. Existem muitos problemas, cada um dos quais é de grande preocupação. Em conjunto, eles tornam este estudo 100% inútil para orientar a prática clínica. “

Ele explica: “Os que são tratados são comparados com os que não são. O principal problema é que aqueles que não sobrevivem ao tratamento são classificados como não tratados. “ Ele oferece uma comparação voluntariamente grotesca: ” Eu poderia propor um novo ensaio clínico: beijar os pacientes na testa por três dias. Eu compararia aqueles que teriam recebido os três beijos com aqueles … que não teriam sobrevivido para recebê-los. O efeito do tratamento seria ótimo: nenhum dos pacientes que recebeu meu tratamento teria morrido. “ Embora não fosse o mesmo naqueles que não receberam todo o tratamento … Ele também aponta para os pacientes do grupo controle colocado por causa de contra-indicações cardíacas – que são fatores de risco ter um Covid-19 mais sério.

Não há nada a aprender com a análise da grande coorte seguida na IHU? “É certamente o maior estudo do mundo hoje, com amplo monitoramento clínico em um ambiente hospitalar (externo ou interno) de um grande número de pacientes (mais de 3.700), desde um diagnóstico precoce, graças a testes maciços , observa Mahmoud Zureik, professor de epidemiologia na Universidade de Versalhes-Saint-Quentin, no LinkedIn. Ele fornece informações extremamente valiosas sobre a história natural da doença (taxa de mortalidade, taxa de hospitalização, lesões pulmonares por tomografia computadorizada realizadas quase sistematicamente, evolução, …). Essas são as únicas informações a serem retidas neste estudo. Mas já é muito. Pena que os autores focalizem e valorizem este estudo apenas da perspectiva de comparar tratamentos com as principais deficiências metodológicas que impedem qualquer conclusão válida. “

Perguntas sobre a revista que hospedou o estudo

A essas críticas metodológicas são acrescentadas perguntas sobre a revisão que hospedou o estudo. Philippe Gautret, terceiro autor, também é editor associado do TMAID , no qual a equipe de pesquisadores da IHU publicou oito artigos desde o início de 2020. Não foi a primeira escolha de Didier Raoult, que esperava publicar seu trabalho no The Lancet , mais prestigiado, mas a revista médica britânica o rejeitou desde o início, lembrou os deputados.

Ele falou sobre suas suspeitas: Lancet , por causa de seu tropismo anti-Trump e, portanto, anti-hidroxicloroquina promovido pelo presidente americano, preferiu publicar um estudo desfavorável a essa molécula. O estudo foi retirado em 4 de junho devido à recusa da empresa americana Surgisphere em compartilhar os dados em que supostamente se baseava – um episódio que não ajudou a dissipar os debates em torno da hidroxicloroquina.

“Como editor chefe da TMAID, eu mesmo administrei o artigo enviado pela IHU por causa de seu conteúdo polêmico , explica Patricia Schlagenhauf (Universidade de Zurique). Convidei sete revisores e os autores revisaram seus manuscritos de acordo com suas solicitações e as minhas. Philippe Gautret não esteve envolvido neste processo editorial. Um editor associado a um jornal pode enviar um artigo a ele, desde que seja gerenciado por outro editor, é uma prática padrão. Conheço Philippe Gautret há quinze anos e ele é um homem de honra. “

O fato de sete revisores analisarem o manuscrito não tranquiliza Anton Pottegard. “Apesar de me entristecer, devo concluir que sua publicação é um novo exemplo de uma falência completa do sistema de revisão por pares” , conclui.

Contactado para reagir a essas críticas, Didier Raoult e sua equipe não haviam nos respondido no momento da publicação deste artigo.

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Este artigo foi escrito originalmente em francês e publicado pelo jornal Le Monde [Aqui!].