Cinquenta anos após a Guerra do Vietname, os investigadores ainda lutam para documentar os efeitos a longo prazo na saúde da pulverização maciça do Agente Laranja e de outros herbicidas

Por Dennis Normile para a Science

Quase duas décadas atrás, mais de 240 mulheres que tinham dado à luz recentemente em Da Nang, no Vietnã, receberam um pedido incomum de enfermeiras visitantes que estavam verificando seus recém-nascidos: Poderíamos coletar uma pequena amostra do seu leite materno?

As mães se voluntariaram para um estudo que os cientistas esperavam que respondesse a uma pergunta que assombrava o Vietnã desde o fim da chamada Guerra de Resistência Contra a América, em 1975: a pulverização aérea maciça de produtos químicos destruidores de vegetação pelos militares dos EUA durante o conflito colocou a saúde das crianças em risco?

Quando a iniciativa de coleta de leite começou em 2008, os pesquisadores já sabiam que esses herbicidas — chamados coletivamente de Agente Laranja, em homenagem à faixa laranja pintada nos barris que continham uma das fórmulas — estavam contaminados com uma dioxina altamente tóxica, uma substância química de longa duração associada a uma série de problemas de saúde humana. Pesquisas do pós-guerra descobriram que concentrações relativamente altas de dioxina persistiam em alguns solos e sedimentos aquáticos do Vietnã, especialmente perto de antigas bases aéreas americanas — como a de Da Nang — que haviam manipulado grandes volumes desses produtos químicos. E o Agente Laranja havia sido associado, de forma anedótica, a relatos de defeitos congênitos em comunidades expostas à pulverização, que durou de 1961 a 1971. 

Vastas áreas de florestas e terras agrícolas no Vietnã do Sul foram devastadas pela pulverização de herbicidas pelos militares dos EUA entre 1961 e 1971. Imagem de arquivo/Alamy

Com o passar dos anos, o Vietnã afirmou que os prejudicados pelo Agente Laranja incluíam parentes de segunda, terceira e até quarta geração daqueles que sofreram a pulverização, devido à permanência de dioxina no ambiente ou a efeitos hereditários na saúde. O país colocou defeitos congênitos no centro de suas descrições dos horrores do Agente Laranja. Mas poucos estudos haviam tentado examinar rigorosamente uma ligação, até o trabalho de Da Nang. Liderado pela cientista de saúde ambiental Muneko Nishijo, da Universidade Médica de Kanazawa, e pelo especialista em saúde pública Tai Pham-The, da Universidade Médica Militar do Vietnã, o objetivo do estudo era documentar os níveis de dioxina no leite de novas mães e, em seguida, acompanhar seus filhos à medida que cresciam.

Agora, o Vietnã se prepara para comemorar o 50º aniversário do evento que pôs fim à guerra — a captura de Saigon, atual Cidade de Ho Chi Minh, pelas forças norte-vietnamitas e vietcongues em 30 de abril de 1975. No entanto, esse estudo continua sendo um dos poucos esforços de pesquisa em andamento sobre os efeitos a longo prazo do amargo conflito na saúde, que custou a vida de cerca de 3,3 milhões de vietnamitas e quase 60.000 militares americanos. Ele não resolveu a questão dos defeitos congênitos. Mas Nishijo e Tai encontraram evidências de que a substância química pode afetar o desenvolvimento cerebral em crianças expostas, e outros estão estudando como o conflito ainda afeta a saúde física e mental daqueles que o vivenciaram ( veja a barra lateral abaixo ).

Atualmente, a maioria dos vietnamitas não se lembra da guerra, já que a maioria dos 101 milhões de habitantes do país nasceu após o seu fim. E encontrar respaldo para estudos que compreendam o impacto contínuo da guerra está se mostrando cada vez mais difícil, já que nem os Estados Unidos nem o Vietnã parecem ansiosos para revisitar aquela época. Mas, “a carga contínua de doenças entre as populações expostas significa que o legado de dioxina do Vietnã continua sendo um desafio significativo para a saúde pública”, afirma o cientista de saúde ambiental Tran Thi Tuyet-Hanh, da Universidade de Saúde Pública de Hanói.

A Guerra do Vietnã marcou o maior uso de herbicidas que o mundo já viu. Entre 1961 e 1971, aeronaves pesadas pulverizaram cerca de 74 milhões de litros desses produtos químicos sobre o Vietnã do Sul, bem como sobre as áreas de fronteira do Laos e do Camboja. O objetivo era arrancar a vegetação dos manguezais e das densas florestas que forneciam cobertura para as tropas norte-vietnamitas e vietcongues, e destruir as plantações das quais dependiam para sua alimentação.

As armas escolhidas eram chamadas de herbicidas arco-íris — meia dúzia de formulações identificadas por nomes como Agente Rosa e Agente Branco, em homenagem às cores usadas para marcar os canos. O Agente Laranja, que se tornou o mais famoso, era uma mistura 50-50 de dois herbicidas disponíveis comercialmente, o ácido 2,4-diclorofenoxiacético e o ácido 2,4,5-triclorofenoxiacético (2,4,5-T). Acreditava-se que os desfolhantes eram inofensivos aos humanos, e as tropas americanas normalmente os manuseavam sem usar equipamentos de proteção.

No final da década de 1960, porém, experimentos de laboratório mostraram que o 2,4,5-T podia causar anormalidades e natimortos em camundongos, e houve relatos de defeitos congênitos humanos em áreas pulverizadas no Vietnã. Mais tarde, ficou claro que o processo de fabricação do herbicida introduzia uma dioxina particularmente tóxica, conhecida como 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), no Agente Laranja e em outros herbicidas. Quatro anos antes do fim da guerra, os EUA abandonaram sua campanha de pulverização, que durou uma década, em meio à crescente condenação internacional e preocupações com a segurança.

Hoje, há um amplo consenso de que a dioxina representa sérios riscos à saúde daqueles diretamente expostos, incluindo cidadãos e soldados vietnamitas, bem como membros das forças armadas dos EUA e de outros países que os ajudaram durante a guerra: Coreia do Sul, Austrália e Nova Zelândia. Esse consenso se baseia, em parte, nos esforços do governo dos EUA para avaliar como a exposição afetou a saúde dos veteranos dos EUA. Em 1992, o Departamento de Assuntos de Veteranos solicitou ao Instituto de Medicina, agora parte das Academias Nacionais de Ciências, Engenharia e Medicina dos EUA (NASEM), que revisasse a literatura científica e fornecesse atualizações bienais. O último desses relatórios, Veterans and Agent Orange, apareceu em 2018 e identificou 19 cânceres e outras condições com evidências “suficientes” ou “sugestivas” de uma associação com a exposição aos herbicidas ( veja o quadro acima ). Investigadores vietnamitas produziram separadamente uma lista semelhante.

Mas tais estudos deixaram em aberto uma das questões mais visíveis e controversas em torno do Agente Laranja: se os compostos representam riscos não apenas para aqueles que foram diretamente expostos, mas para seus filhos.

A preocupação com as gerações futuras foi motivada, em grande parte, pela preocupante capacidade de permanência do TCDD, a dioxina que contaminou o Agente Laranja. Ao contrário do próprio herbicida, que se decompõe em horas ou dias, o TCDD pode sobreviver até 3 anos em solo exposto à luz solar. Se lixiviado para sedimentos de rios ou lagoas, pode ter uma meia-vida de mais de 100 anos — tempo mais do que suficiente para ser absorvido por peixes, patos e outros animais que as pessoas comem. (As pessoas também podem inalar poeira contaminada e absorver dioxina através da pele.) Uma vez no corpo humano, a dioxina pode alojar-se na mama e em outros tecidos adiposos e ter uma meia-vida de 7 a 11 anos. Também pode contaminar o leite materno e ser transmitida a bebês amamentados.

Desde a década de 1970, inúmeros estudos com animais constataram que fetos expostos à dioxina podem apresentar uma ampla gama de defeitos congênitos e problemas de desenvolvimento, sugerindo que um impacto em fetos humanos é biologicamente plausível. Mas documentá-lo tem se mostrado difícil.

Devido à pulverização do Agente Laranja, o Vietnã era o lugar óbvio para buscar uma resposta. Em 2003, o Instituto Nacional de Ciências da Saúde Ambiental dos EUA (NIEHS) aprovou um estudo de cinco anos, no valor de US$ 3,5 milhões, proposto pelo médico sanitarista David Carpenter, da Universidade de Albany. O estudo planejava analisar os níveis de dioxina no sangue de 300 mães vietnamitas de bebês com defeitos congênitos, usando 300 mães de bebês saudáveis ​​como controle. Mas o NIEHS cancelou o estudo em 2005, após não conseguir chegar a um acordo sobre os protocolos de pesquisa com o Ministério da Saúde do Vietnã.

No ano seguinte, uma equipe liderada por Tuan Van Nguyen, então no Instituto Garvan de Pesquisa Médica, publicou uma meta-análise de 22 estudos, incluindo relatórios não publicados em língua vietnamita, que sugeria que mães expostas ao Agente Laranja tinham duas vezes mais probabilidade de ter filhos com defeitos congênitos do que aquelas não expostas. Mas essa conclusão, relatada no International Journal of Epidemiology , provou ser controversa. Em um comentário no mesmo periódico, o toxicologista Arnold Schecter, da Universidade do Texas, e o cirurgião John Constable, da Harvard Medical School, criticaram o artigo por se basear em publicações antigas e não revisadas por pares. ” Não conhecemos nenhum estudo não vietnamita que vincule a exposição a herbicidas ou dioxinas a malformações congênitas além de espinha bífida e anencefalia “, escreveram a dupla. (Em 2014, o comitê da NASEM que produziu a atualização daquele ano para Veterans and Agent Orange revisou evidências adicionais e concluiu que era “inadequado ou insuficiente” vincular o Agente Laranja a quaisquer defeitos congênitos, incluindo espinha bífida.)

Nguyen, agora na Universidade de Tecnologia de Sydney, afirma que, embora seu trabalho sugerisse uma associação entre a exposição ao Agente Laranja e defeitos congênitos, muitos dos estudos em que se basearam eram observacionais. Como resultado, “evitamos conclusões causais”. Mas estudos de coorte mais rigorosos, que acompanhassem os indivíduos de forma a descartar fatores de confusão, como idade materna e exposição a outros produtos químicos, poderiam gerar conclusões mais sólidas, afirma ele.

Uma boa oportunidade para lançar esses estudos foi perdida, diz Nguyen. Em meados dos anos 2000, pesquisadores vietnamitas e americanos mediram as cargas de dioxina de um número significativo de indivíduos em todo o Vietnã, o que poderia ter possibilitado um estudo em larga escala sobre a questão dos defeitos congênitos. Mas as autoridades vietnamitas nunca agiram de acordo com a sugestão de Nguyen de usar esses dados. “O estudo era totalmente viável, mas nunca foi realizado, o que foi profundamente decepcionante”, diz Nguyen.

Vários fatores explicam o fraco apoio, afirmam os cientistas. Um deles é que o tema “é extremamente político” tanto no Vietnã quanto nos EUA, diz Carpenter. Por exemplo, se seu estudo de 2003 “tivesse mostrado o que esperávamos” — que a exposição a herbicidas estava ligada a defeitos congênitos — os EUA poderiam ter “obrigado a pagar indenizações às crianças vietnamitas”. Por outro lado, se não tivesse encontrado nenhuma ligação, isso poderia ter “constrangido” o governo vietnamita, que há muito tempo destaca os defeitos congênitos como o dano mais proeminente do Agente Laranja.

Neste ponto, Carpenter diz: “Parece cada vez mais desesperador pensar que um estudo adequado [sobre a questão dos defeitos congênitos] será financiado e realizado”.

No momento , o estudo sobre leite materno de Nishijo e Tai é o único estudo epidemiológico em andamento com foco em dioxina no Vietnã, observa Nishijo. Lançado em Da Nang, o estudo foi expandido para uma segunda coorte perto da antiga Base Aérea de Bien Hoa, outro ponto crítico, e um grupo de controle. Mas é improvável que o estudo forneça uma resposta definitiva à questão dos defeitos congênitos. “Nossa coorte é muito pequena para investigar anomalias congênitas”, porque elas ocorrem raramente, diz Nishijo.

Ainda assim, em dezenas de artigos publicados nos últimos 15 anos, a equipe documentou outras ligações. Em particular, eles descobriram que um alto nível de dioxina no leite materno — um indicador da exposição fetal — está associado a um crescimento físico mais lento e a um atraso no desenvolvimento neurológico dos filhos. Meninos apresentam dificuldades de aprendizagem, por exemplo, enquanto meninas apresentam transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e autismo.

Os artigos “fornecem fortes evidências” de que viver perto de locais contaminados pelo Agente Laranja pode resultar em altas cargas corporais de dioxina, que estão associadas a distúrbios comportamentais em crianças, diz Steven Stellman, um epidemiologista aposentado da Universidade de Columbia que esteve envolvido por muito tempo em estudos sobre o Agente Laranja.

Se o financiamento permitir, Nishijo e Tai pretendem continuar acompanhando as crianças à medida que crescem. Isso poderia revelar ligações entre a exposição à dioxina e cânceres e outras doenças que se manifestam mais tarde na vida.

Enquanto isso, outros pesquisadores afirmam que há outra questão em torno dos impactos a longo prazo do Agente Laranja na saúde que ainda pode ser estudada — caso os financiadores estejam dispostos a intervir. Trata-se da questão de saber se a exposição causou mudanças biológicas fundamentais nas pessoas, passíveis de transmissão de geração para geração.

Cientistas e autoridades vietnamitas afirmam estar observando tais efeitos multigeracionais resultando em defeitos congênitos várias gerações após a exposição. E, embora os autores do relatório da NASEM de 2018 tenham concluído que havia “evidências inadequadas ou insuficientes” de efeitos epigenéticos, eles encorajaram fortemente mais estudos sobre o assunto.

Aqui, também, há evidências sugestivas de experimentos com animais. Michael Skinner, biólogo da Universidade Estadual de Washington, relatou que, em roedores, alterações genéticas e doenças de início na fase adulta relacionadas à exposição à dioxina podem ser observadas em descendentes de quarta geração.

Pesquisas humanas recentes também dão suporte à ideia. Cristina Giuliani, antropóloga biológica da Universidade de Bolonha, e colegas da Universidade de Medicina e Farmácia de Hue e da Universidade da Califórnia (UC), Riverside, concentraram-se em um mecanismo epigenético chamado metilação do DNA e como ele afetou a expressão de um gene específico, o CYP1A1 , que tem um papel na quebra de compostos tóxicos, tornando-os mais fáceis de serem eliminados do corpo. “O TCDD é diferente, pois não pode ser totalmente desintoxicado e sua presença estressa ainda mais o sistema de desintoxicação”, diz ela. Em um artigo de 2018 sobre poluição ambiental , eles relataram que os filhos de pais vietnamitas expostos ao Agente Laranja compartilhavam uma assinatura distinta de metilação do DNA do CYP1A1 que não foi vista nos filhos de pais sem exposição.

Giuliani faz questão de observar que o estudo “não demonstra experimentalmente que a exposição à dioxina é transmitida aos descendentes”. E não aborda a questão de saber se alguma alteração é prejudicial, benéfica ou neutra.

Para entender melhor essas questões, dizem os pesquisadores, seriam necessários estudos epigenéticos comparando várias gerações de populações expostas e não expostas. Mas “ainda não existem estudos como esse”, diz Skinner. E encontrar financiamento para conduzir tais estudos no Vietnã, diz ele, “seria difícil… devido às questões políticas da situação”.

O 50º aniversário do fim da guerra provavelmente atrairá uma atenção renovada para a era do Agente Laranja. Mas muitos pesquisadores duvidam que isso leve a um aumento substancial na atividade científica. Um obstáculo é que o Vietnã agora enfrenta “problemas de saúde ambiental mais urgentes”, como a poluição atmosférica cada vez mais grave, causada por fontes que incluem a queima generalizada de resíduos plásticos, afirma David Biggs, historiador ambiental da UC Riverside que estudou a controvérsia do Agente Laranja.

Outro obstáculo é que o impacto do Agente Laranja está diminuindo. No início dos anos 2000, a Cruz Vermelha do Vietnã estimou que 3 milhões de pessoas foram afetadas pela pulverização e pela contaminação persistente. Mas aqueles que foram diretamente expostos à pulverização estão morrendo, e a exposição contínua “se tornará cada vez menor porque essa dioxina não existe mais no ambiente” à medida que se decompõe, diz Le Ke Son, toxicologista que liderou os esforços do governo vietnamita para lidar com os herbicidas. Os EUA também pagaram pela limpeza de alguns locais contaminados, embora um ou dois pontos críticos ainda persistam. (O governo do presidente Donald Trump suspendeu, mas posteriormente restaurou o financiamento para a limpeza do local de Bien Hoa.) E mesmo que as alterações biológicas devido à exposição possam ser herdadas, “aqueles que nascem com deficiências graves têm menos probabilidade de se casar e ter filhos”, diz Charles Bailey, que liderou os esforços da Fundação Ford para abordar os problemas do Agente Laranja no Vietnã no início dos anos 2000.

Ainda assim, mesmo 50 anos depois, o Agente Laranja lança uma sombra sombria sobre o Vietnã. E Carpenter, por exemplo, acredita que “estamos perdendo uma oportunidade muito importante de entender melhor os riscos”.