Um estudo que despertou entusiasmo pela ideia, agora refutada, de que um medicamento barato contra a malária pode tratar a COVID-19 foi retirado de circulação — mais de quatro anos e meio após sua publicação ¹ .

Pesquisadores criticaram o artigo controverso muitas vezes, levantando preocupações sobre a qualidade dos dados e um processo de aprovação ética pouco claro. Sua eventual retirada, com base em preocupações sobre aprovação ética e dúvidas sobre a condução da pesquisa, marca a 28ª retratação do coautor Didier Raoult, um microbiologista francês, anteriormente no Hospital-University Institute Mediterranean Infection (IHU) de Marselha, que ganhou destaque global na pandemia. Investigações francesas descobriram que ele e o IHU violaram protocolos de aprovação ética em vários estudos, e Raoult agora se aposentou.

O artigo, que recebeu mais de 3.600 citações de acordo com o banco de dados Web of Science, é o artigo mais citado sobre a COVID-19 a ser retratado, e o segundo artigo retratado mais citado de qualquer tipo.

“Esta é uma notícia incrivelmente boa”, diz Elisabeth Bik, especialista em imagem forense e consultora de integridade científica em São Francisco, Califórnia, que está entre os críticos do artigo e do trabalho de Raoult. Vários países, incluindo os Estados Unidos, aprovaram o medicamento no centro da pesquisa, a hidroxicloroquina (HCQ), para tratar infecções por COVID-19, ela observa. Mas estudos posteriores mostraram que não teve nenhum benefício. “Este artigo nunca deveria ter sido publicado — ou deveria ter sido retirado imediatamente após sua publicação”, diz Bik.

Atraso de medicação

Por ter contribuído tanto para o hype da HCQ, “o efeito não intencional mais importante deste estudo foi desviar parcialmente e desacelerar o desenvolvimento de medicamentos anti-COVID-19 em um momento em que a necessidade de tratamentos eficazes era crítica”, diz Ole Søgaard, um médico infectologista do Hospital Universitário de Aarhus, na Dinamarca, que não estava envolvido com o trabalho ou suas críticas. “O estudo foi claramente conduzido às pressas e não aderiu aos padrões científicos e éticos comuns.”

Em um longo aviso de retratação publicado no International Journal of Antimicrobial Agents em 17 de dezembro, a editora Elsevier, juntamente com a International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC), coproprietária do periódico, disse que investigou o estudo e — entre outras preocupações — não conseguiu confirmar se a aprovação ética foi obtida antes dos participantes ingressarem no estudo, nem se todos poderiam tê-la inserido a tempo para que os dados fossem analisados ​​e incluídos no manuscrito submetido.

Três dos coautores do estudo pediram para que seus nomes fossem removidos do artigo, dizendo que tinham dúvidas sobre seus métodos, disse o aviso de retratação. Mas outros cinco discordaram da retratação e contestaram seus fundamentos.

Um desses pesquisadores, Philippe Brouqui, pesquisador de doenças infecciosas do IHU, enviou à Nature sua resposta a uma versão anterior da retratação proposta, de agosto, na qual ele e Raoult disseram à Elsevier que não há “nenhuma questão ética ou regulatória” no artigo e “nenhum desvio da integridade científica” e disseram que foram “vítimas de assédio cibernético”.

Raoult se recusou a comentar à Nature sobre a retratação e as preocupações sobre sua pesquisa.

Hype da hidroxicloroquina

No início da pandemia, estudos de laboratório e alguns relatórios da China sugeriram que a HCQ poderia ajudar a tratar a COVID-19. Raoult, então chefe do IHU, defendeu fortemente a ideia.

Em 16 de março de 2020, ele e seus colegas do IHU relataram em uma pré-impressão que a HCQ, em alguns casos com o antibiótico azitromicina, reduziu a carga viral em 20 participantes. O estudo foi imediatamente divulgado nas emissoras de televisão dos EUA. Quatro dias depois, o estudo foi publicado no International Journal of Antimicrobial Agents , no qual o coautor Jean-Marc Rolain era editor-chefe; o periódico aceitou o manuscrito submetido em um dia. Uma nota foi adicionada posteriormente para dizer que Rolain “não teve envolvimento” na revisão por pares do artigo. O então presidente dos EUA, Donald Trump, mencionou o artigo no Twitter (agora X), dizendo que os medicamentos poderiam ser “revolucionários”.

Mas os críticos rapidamente encontraram falhas no trabalho. Bik levantou preocupações, incluindo uma falta de clareza sobre o cronograma de aprovação ética e potenciais diferenças de confusão entre as características dos participantes nos grupos de controle e tratamento, sugerindo que os participantes não foram aleatoriamente designados para esses grupos (embora o estudo não alegasse ser um ensaio randomizado). Seis indivíduos tratados com HCQ também abandonaram o estudo — dos quais um morreu e três foram transferidos para uma unidade de terapia intensiva.

Em abril de 2020, o ISAC disse que o artigo não atendia aos seus padrões. E em julho daquele ano, o periódico publicou revisões críticas do trabalho, incluindo uma de Frits Rosendaal, epidemiologista do Centro Médico da Universidade de Leiden, na Holanda, que disse que o estudo sofria de “grandes deficiências metodológicas” ² . Mas o ISAC decidiu não retirar o artigo, dizendo que “além da importância de compartilhar dados observacionais no auge de uma pandemia, um debate científico público robusto sobre as descobertas do artigo de forma aberta e transparente deve ser disponibilizado”.

Estudo sob investigação

No entanto, em junho, a Elsevier reabriu uma investigação sobre o estudo depois que um grupo de cientistas, incluindo Bik, pediu novamente sua retratação, e por causa dos três autores que pediram para remover seus nomes devido a preocupações metodológicas, informou o site Retraction Watch .

O aviso de retratação identifica esses autores como o oncofarmacologista Stéphane Honoré da Universidade de Aix-Marseille e o pesquisador de doenças infecciosas Johan Courjon e a virologista Valérie Giordanengo, ambos do Hospital Universitário de Nice. Ele diz que eles “afirmam sua opinião de que têm preocupações quanto à apresentação e interpretação dos resultados neste artigo” e não queriam que seus nomes fossem publicados.

O aviso acrescenta que a Elsevier pediu a Jim Gray, um microbiologista consultor do Birmingham Children’s Hospital e do Birmingham Women’s Hospital, Reino Unido, para orientar a investigação. Além das preocupações sobre a aprovação ética, o periódico acrescentou que não conseguiu estabelecer se havia “equilíbrio” — ou seja, incerteza genuína sobre os efeitos relativos dos tratamentos em um ensaio — entre os participantes que receberam HCQ e os controles.

O aviso de retratação diz que o periódico não recebeu uma resposta do autor correspondente — Raoult — sobre suas preocupações dentro do prazo estabelecido pelo periódico.

Questões da IHU

A investigação e a retratação vêm na esteira de preocupações mais amplas sobre a pesquisa no IHU. Após o estudo de 2020, os pesquisadores de lá continuariam a publicar outros artigos sobre HCQ e COVID-19, incluindo um estudo envolvendo 30.000 pessoas ³ . Mas outros trabalhos logo mostraram que a HCQ não era eficaz contra a doença ⁴ . E detetives e jornalistas começaram a levantar questões sobre ética em pesquisa em uma série de estudos de pesquisadores do IHU, principalmente sobre doenças infecciosas diferentes da COVID-19. Alguns críticos enfrentaram ameaças legais de Raoult — incluindo Bik , embora este ano um promotor de Marselha tenha concluído que ela não tinha nenhum caso para responder.

Em 2022, a Agência Nacional Francesa para Segurança de Medicamentos e Produtos de Saúde e inspetores de duas agências de auditoria comissionadas pelo governo emitiram relatórios encontrando violações éticas em vários projetos de pesquisa da IHU sobre tuberculose e outras doenças infecciosas. As descobertas foram encaminhadas a um promotor público para investigação, embora o status do caso não esteja claro.

Naquele ano, Raoult se aposentou como chefe do IHU. Como uma indicação da escala potencial de preocupações com o trabalho do IHU, um comentário de cientistas externos, publicado em agosto de 2023, levantou preocupações sobre aprovações éticas em 456 ensaios do IHU ⁵ . Os periódicos começaram a emitir retratações ou expressões de preocupação sobre os artigos do hospital, e os críticos fizeram um apelo renovado para retratar o artigo inicial do HCQ ⁶ .

“Por que levou mais de quatro anos e meio após a publicação inicial do estudo para que o periódico chegasse a essa conclusão não está claro. Também é um tanto surpreendente que a maioria dos autores do artigo ainda defenda as descobertas e conclusões do estudo, apesar de suas inconsistências óbvias, falhas metodológicas e potenciais problemas éticos, conforme descrito na nota de retratação”, diz Søgaard.

No geral, o IHU agora tem 32 artigos retratados — 28 deles de autoria de Raoult — e 230 outros estudos com expressões de preocupação.